TELMISARTAN - SARTAN O UNIKALNYCH WŁAŚCIWOŚCIACH
Dotyczy:



Wstęp

Nadmierna aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) niesie za sobą ściśle określone skutki kliniczne. Poza wpływem na hemodynamikę i gospodarkę wodno-elektrolitową, może promować wystąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, nasilać stres oksydacyjny, powodować zaburzenia tkankowego przepływu krwi i szlaków przekazywania sygnału w komórkach [1,2]. Upośledza tym samym także funkcję śródbłonka naczyniowego oraz nasila proces miażdżycowy [3]. Nadmierna aktywacja RAAS odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu chorób, w szczególności nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca. W związku z powyższym oczywistym jest blokowanie RAAS za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) oraz antagonistów receptora dla angiotensyny II (sartanów). Jednym z przedstawicieli tej drugiej grupy leków jest telmisartan. Jest on lekiem o unikalnych właściwościach, które przejawiają się między innymi zdolnością do pobudzania receptorów aktywowanych proliferatorem peroksysomów gamma (PPARγ). W poniższym artykule przedstawiony zostanie mechanizm działania telmisartanu ze szczególnym uwzględnieniem cech wyróżniających go spośród innych leków tej klasy.


Telmisartan - charakterystyka ogólna, właściwości

Telmisartan jest lekiem o biodostępności na poziomie 40-60% i objętości dystrybucji 500l. Charakteryzuje się wyjątkowo długim okresem półtrwania wynoszącym 16-24h (tabela 1) [4]. Tak długi okres półtrwania, wynoszący nawet 24h, ma ściśle określone implikacje kliniczne. Otóż dzięki temu lek ten charakteryzuje się długim czasem działania hipotensyjnego, obejmującym także godziny poranne dnia następnego. Jest to o tyle istotne, że zapobiega porannym zwyżkom ciśnienia tętniczego a właśnie wtedy stwierdza się jego największe skoki a co za tym idzie największe ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych [5-7].

Telmisartan metabolizowany jest w wątrobie, gdzie podlega procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym i w postaci nieaktywnych pochodnych glukuronidowych wydalany jest z żółcią [8].


Tabela 1


































































Biodostępność % Wiązanie z białkami % Czas do maks. stężenia w surowicy Okres półtrwania Droga eliminacji -nerkowa/wątrobowa
Eprosartan 15 98 1-3h 5-9h 10/90
Irbesartan 60-85 90 1,5-2h 11-20h 20/80
Kandesartan 40 99 3-4h 9-12h 33/67
Losartan 33 98 0,25-2h 1,5-2,5h 35/65
EXP 3174* - 99 3-5h 3-9h 35/65
Telmisartan 40-50 99 0,5-1,5h 16-24h 1/99
Walsartan 23 85-98 2-4h 5-9h 13/83

* metabolit losartanu, będący od niego 10-40 krotnie silniejszym inhibitorem receptora AT1


Blokada receptora AT1

Niekorzystne skutki nadmiernej aktywacji RAAS związane są między innymi ze zwiększeniem poziomu angiotensyny II, której szerokie spektrum działania przedstawione zostało w jednym z wcześniejszych artykułów w ramach ONTARGET PROject. Jak wiadomo niekorzystne skutki wpływu angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy możliwe są dzięki jej interakcji z receptorem AT1 (AT1R). Jego pobudzenie skutkuje m.in. wzrostem obwodowego oporu naczyniowego. Istotne więc z punktu widzenia skuteczności blokady RAAS jest siła blokowania AT1R. Jedno z badań in vitro oceniało pięć sartanów pod kątem siły wiązania z ww. receptorem [9]. Powinowactwo ocenianych sartanów do AT1R przedstawiało się w następujący sposób: telmisartan > olmesartan > kandesartan ≥ walsartan ≥ losartan. Tak więc cechą wyróżniającą telmisartan wśród innych antagonistów receptora dla angiotensyny II jest siła jego wiązania z AT1R.


Wpływ na receptory PPARγ

Receptory aktywowane proliferatorem peroksysomów gamma (PPARγ) odgrywają ważną rolę w metaboliźmie lipidów, przemianach glukozy oraz patogenezie otyłości. Ponadto, badania wykazały, że PPARγ odgrywają ważną rolę w procesie różnicowania i proliferacji adipocytów, a także wychwycie i magazynowaniu kwasów tłuszczowych. Występują głównie w tkance tłuszczowej, ale także w wielu innych tkankach [10,11]. Ich aktywacja wiąże się z wbudowywaniem transporterów glukozy oraz poprawą insulinowrażliwości tkanek obwodowych. Pobudzenie PPARγ nasila zależny od insuliny transport glukozy do tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych. Ma także działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe w obrębie ściany naczyniowej.

Klasycznymi lekami aktywującymi PPARγ są tiazolidynediony, znajdujące zastosowanie w leczeniu cukrzycy. Okazało się jednak, że telmisartan ma cząsteczkę bardzo podobną do pioglitazonu i wykazuje częściowo agonistyczne działanie wobec PPARγ (rycina 1) [12]. Zaliczany jest tym samym do tzw. selektywnych modulatorów PPARγ (SPPARMs). Jest to o tyle ważne, że nadciśnieniu tętniczemu czy niewydolności serca często towarzyszą zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, będące elementami cukrzycy typu 2 czy zespołu metabolicznego. Telmisartan wydaje się więc być szczególnie dobrą opcją terapeutyczną w tej grupie chorych.


Rycina 1

Wpływ na receptory PPAR?


Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno agoniści PPARγ, jak i telmisartan, wpływały korzystnie na metabolizm węglowodanów i lipidów. Jednak klasyczne aktywatory PPARγ sprzyjały gromadzeniu tkanki tłuszczowej i wzrostowi masy, podczas gdy telmisartan nie wykazywał takiego działania. Co więcej okazało się, że telmisartan zmniejszał masę ciała zwierząt doświadczalnych bez wpływu na przyjmowanie pokarmu, ograniczał ilość tkanki tłuszczowej w trzewiach oraz trójglicerydów w wątrobie i mięśniach szkieletowych [13-15].


Wpływ telmisartanu na poziom adiponektyny oraz produkty nieenzymatycznej glikacji białek

Adiponektyna jest hormonem peptydowym swoistym dla tkanki tłuszczowej. Badania wykazały, że poprawia wrażliwość na insulinę, działa przeciwzapalnie i przeciwmiażdżycowo [16,17]. Wiadomo, że chorzy na cukrzycę typu 2 oraz chorobę niedokrwienną serca mają niższe poziomy adiponektyny [18]. Z kolei badania doświadczalne na zwierzętach (szczury z otyłością i insulinoopornością) wykazały, że telmisartan zwiększa ekspresję adiponektyny w adipocytach a także poziom tego hormonu w surowicy [19]. Może być to, więc jeden z mechanizmów korzystnego wpływu telmisartanu na gospodarkę węglowodanową oraz hamowanie procesu miażdżycowego.

Inną interesującą właściwością telmisartanu jest jego wpływ na receptory dla zaawansowanych produktów glikacji (RAGE). Otóż jak wiadomo proces nieenzymatycznej glikacji białek odgrywa kluczową rolę w patogenezie powikłań naczyniowych u chorych z cukrzycą. Badania doświadczalne wykazały, że telmisartan poprzez aktywację PPARγ zmniejsza ekspresję RAGE i może na tej drodze wykazywać działanie wazoprotekcyjne [20].


Podsumowanie

Oceniany w toczącym się badaniu ONTARGET telmisartan prezentuje wiele unikalnych cech wyróżniających go spośród innych sartanów. Jest on lekiem o najdłuższym okresie półtrwania i charakteryzującym się silnym wiązaniem z receptorem AT1. Ponadto, dzięki swemu częściowo agonistycznemu wpływowi na PPARγ może stanowić szczególnie skuteczny oręż w leczeniu pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2 czy zespół metaboliczny. Poza wyżej wymienionymi cechami na uwagę zasługują także jego właściwości farmakologiczne. Udowodniono, że telmisartan obniża ciśnienie w większym stopniu niż losartan i walsartan [21,22]. Jest lekiem bezpiecznym, o profilu działań niepożądanych porównywalnym z placebo [23]. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono także w grupie chorych w wieku podeszłym oraz u pacjentów z niewydolnością nerek: łagodną, umiarkowaną, ciężką lub wymagającą hemodializ [24-26]. Z pewnością wyniki toczącego się badania ONTARGET ostatecznie określą pozycję telmisartanu w arsenale leków kardiologicznych.


Piśmiennictwo:


  1. 1. Ogihara T., Asano T., Ando K., i wsp. Angiotensin II-induced insulin resistance is associated with enhanced insulin signaling. Hypertension 2002; 40: 872-879

  2. 2. Folli F., Saad M.J., Velloso M.L., i wsp. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 133-139

  3. 3. Narkiewicz K. Patofizjologia układu autonomicznego w cukrzycy W: Narkiewicz K., Pasierski T., Pikto-Pietkiewicz W., Strojek K. Diabetokardiologia, Wydanie I, Medycyna Praktyczna, Kraków 2004, s.107

  4. 4. Filipiak K.J., Opolski G.(red.) Leki hamujące układ renina-aldosteron, Wrocław, Urban & Partner, 2001

  5. 5. Kario P., Pickering T.G., Umeda Y., i wsp. Morning surge in blood pressure as a predictor silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensive: a prospective study. Circulation 2003; 107: 1401-1406

  6. 6. Millar-Craig M.W., Bishop C.N., Raftery E.B. Circadian variation of blood-pressure. Lancet 1978; 1(8068): 795-797

  7. 7. Elliott W.J. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke 1998; 29(5): 992-996

  8. 8. Wienen W., Entzeroth M., van Meel J.C.A., i wsp. A review of telmisartan : a novel, long acting angiotensin II-receptor antagonist. Cardiovasc Drug Review 2000; 18: 127-154

  9. 9. Kakuta H., Sudoh K., Sasamata M., i wsp. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptors blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25 (1): 41-46

  10. 10. Chilton R., Chiquette E. Thiazolidinediones and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2005; 7(2): 115-120

  11. 11. Dubois M., Pattou F., Kerr-Conte J., i wsp. Expression of peroxisome proliferators-activated receptor gamma (PPARgamma) in normal human pancreatic islet cells. Diabetologia 2000; 43: 1165-1169

  12. 12. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the rennin-angiotensin system. J Hypertens 2004; 22: 2253-2261

  13. 13. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I., i wsp. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR{gamma}-modulating activity. Hypertension 2004; 43: 993-1002

  14. 14. Berger J.P., Petro A.E., Macnaul K.L., i wsp.. Distinct properties and advantages of a novel peroxisome proliferators-activated protein {gamma} selective modulator. Mol Endocrinol 2003; 17: 662-676

  15. 15. Araki K., Masaki T., Katsuragi I., Tanaka K., i wsp. Telmisartan Prevents Obesity and Increases the Expression of Unoupling Protein 1 in Diet-Induced Obese Mice. Hypertension 2006; 48: 51-57

  16. 16. Matsuda M., Shimomura I., Sata M., i wsp. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis. J Biol Chem 2002; 277(40): 37487-3791

  17. 17. Berg A.H., Combs T.P., Schrer. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: 84-89

  18. 18. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., i wsp.. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insuline resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930-1935

  19. 19. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A., i wsp. PPARγ-Activating Angiotensin Type-1 Receptor Blockers Induce Adiponectin. Hypertension 2005; 46: 137-143

  20. 20. Yoshida T., Yamagishi S., Nakamura K., i wsp. Telmisartan inhibits AGE-induced C-reactive protein production through downregulation of the receptor for AGE via peroxisome proliferators-activated receptor-gamma activation. Diabetologia 2006; 49: 3094-3099

  21. 21. Lacourciere Y., Krzesinski J.M., White W.B., i wsp. Sustained antihypertensive activity of telmisartan compared with valsartan. Blood Press Monit 2004; 9(4): 203-210

  22. 22. Mallion J.M., Siche J.P., Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13: 657-664

  23. 23. McClellan K.J., Markham A. Telmisartan. Drugs 1998; 56(6): 1039-1044

  24. 24. Fenton C., Keating G.M., Scott L.J. Telmisartan/hydrochlorothiazide: in the treatment of essential hypertension. Drugs 2003; 63(19): 2013-2026

  25. 25.Freytag F., Holwerda N.J., Karlberg B.E., i wsp. Long-term exposure to telmisartan as monotherapy or combination therapy: efficacy and safety. Blood Press 2002; 11(3): 173-181

  26. 26. Sharma A.M., Hollander A., Köster J. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clin Nephrol 2005; 63(4): 250-25



Wprowadzony do archiwum: 2008-02-25


 
 
   Szukaj »
    © 2003 - 2008 Activeweb Medical Solutions.